Farmacología del  Sistema Cardiovascular

 

 

Ionotrópicos positivos (digitálicos):

 

• Digoxina

 

La digoxina es un glucósido cardíaco obtenido, entre otros, de la Digitalis lanata. La hidrólisis ácida de la digoxina suministra 1 mol de digoxigenina (*) y 3 moles de digitoxosa (*). La digoxina es similar a la digitoxina, si bien muestra una farmacocinética diferente. Los glucósidos cardiacos son conocidos desde la antigüedad, siendo utilizados por los egipcios como veneno y por los romanos como tónicos cardíacos. La digitoxina se utiliza en el tratamiento de la insuficiencia cardíaca congestiva y para controlar el ritmo ventricular en la fibrilación auricular crónica. Aunque la digoxina aumenta la fracción de eyección del ventrículo izquierdo, mejora la sintomatología de los pacientes con insuficiencia cardiaca y reduce las hospitalizaciones, no disminuye la incidencia de mortalidad entre estos enfermos.

 

Mecanismo de acción: la digoxina inhibe la bomba Na+/K+-ATPasa, una proteína de membrana que regula los flujos de sodio y potasio en las células cardíacas. La inhibición de esta enzima ocasiona un incremento de las concentraciones intracelulares de sodio, concentraciones que a su vez estimulan una mayor entrada de calcio en la célula. Estas mayores concentraciones de calcio son las que producen una mayor actividad de las fibras contráctiles de actina y miosina. Las proteínas contráctiles del sistema troponina-tropomiosina son activadas directamente por la digoxina, aunque se desconoce cual es el mecanismo. En efecto, la digoxina no afecta directamente estas proteínas ni interviene en los mecanismos celulares que aportan la energía para la contracción, ni tampoco afecta las contracciones del músculo esquelético.

 

Efectos cardiacos de la digoxina:

 

La digoxina tiene efectos inotrópicos positivos que persisten incluso en presencia de beta-bloqueantes y aumenta la fuerza y velocidad de la contracción ventricular tanto en el corazón normal como en el corazón insuficiente. Como consecuencia del aumento de la fuerza de contracción, la digoxina incrementa el gasto cardíaco en el corazón insuficiente, con un mejor vaciado sistólico y un menor volumen ventricular. La presión arterial al final de la diástole disminuye con lo que también se reducen las presiones pulmonares y venosas. Sin embargo, en los sujetos normales, entran en juego mecanismos compensatorios y el gasto cardíaco permanece inalterado.

La digoxina muestra también unos efectos vasoconstrictores directos y sobre la vasoconstricción mediada por el sistema nervioso autónomo, aumentando las resistencias periféricas. A pesar de esto, al predominar el efecto sobre la contractilidad cardíaca, el resultado neto es una disminución global de las resistencias periféricas. En los pacientes con insuficiencia cardiaca congestiva, el aumento del gasto cardíaco reduce el tono simpático disminuyendo la frecuencia cardíaca y produciendo diuresis en los pacientes con edema.

Además de sus efectos inotrópicos positivos, la digoxina también posee efectos directos sobre las propiedades eléctricas del corazón. La digoxina aumenta la pendiente de la fase 4 de despolarización, acorta la duración del potencial de acción y reduce el potencial diastólico máximo. La velocidad de la conducción auriculoventricular es disminuida aumentando el período refractario efectivo. Por lo tanto, en el fluter o fibrilación auricular, la digoxina reduce el número de despolarizaciones auriculares que llegan al ventrículo, reduciendo el ritmo de este. Sin embargo, cualquier estimulación simpática anula estos efectos, por lo que hoy se prefieren el verapamil o el diltiazem para controlar el ritmo ventricular en las taquiarritmias auriculares.

 

 

Farmacocinética: existen numerosas formas galénicas para la administración oral o parenteral de la digoxina. Después de su administración oral, la digoxina se absorbe rápidamente variando la biodisponibilidad entre el 100% después de las cápsulas al 70-80% después de los comprimidos. La digoxina se distribuye ampliamente en los tejidos corporales, encontrándose las máximas concentraciones en el corazón, riñones, intestino, hígado, estómago y tejido esquelético. En los pacientes con insuficiencia cardíaca congestiva, se reduce la velocidad con la que el fármaco se distribuye. La digoxina se une tan sólo en un 20-30% a las proteínas del plasma.

 

Los primeros efectos terapéuticos se observan a los 30-120 minutos después de una dosis oral y a los 5-20 minutos después de una dosis intravenosa. El efecto máximo se suele obtener a las 2-6 horas después de una administración oral.

La digoxina se metaboliza parcialmente en el hígado produciendo metabolitos inactivos. En un 10% de los pacientes, aproximadamente el 10% de la dosis es metabolizada en el tracto digestivo por la flora bacteriana. Entre el 30 y 35% de una dosis oral se elimina en la orina como fármaco nativo. La semi-vida de eliminación es de 30 a 40 horas en los adultos normales, aumentando en los pacientes con insuficiencia cardíaca o renal hasta 4 a 6 días. En los niños o neonatos a término, la semi-vida de eliminación es de 18 a 25 horas, pero aumenta hasta las 60-170 horas en los niños prematuros.

 

Reacciones adversas:

 

Casi todas las reacciones adversas producidas por la digoxina son la consecuencia de sus efectos tóxicos, con excepción de la ginecomastia. La digoxina aumenta los niveles plasmáticos de estrógenos produciendo ginecomastia en el hombre y aumento del tamaño de las mamas en las mujeres. También se producen con frecuencia disfunciones sexuales tales como disminución de la líbido e impotencia.

Los efectos cardíacos de la digoxina incluyen diversos grados de bloqueo AV, prolongación del intervalo PR, contracciones ventriculares prematuras unifocales o multifocales, taquicardia auricular, bradicardia ventricular y disociación AV. Los primeros síntomas de una sobredosificación digitálica son usualmente arritmias.

Otras reacciones adversas de la digoxina son alteraciones digestivas, problemas oculares, efectos secundarios sobre el sistema nervioso central y alteraciones del balance del potasio. Los efectos gastrointestinales, representados por anorexia, náuseas y vómitos y diarrea suelen preceder los efectos cardiotóxicos, pero a veces van asociados a una insuficiencia cardíaca fuera de control. Sobre el sistema nervioso central, los síntomas de intoxicación son la estimulación de los centros medulares (que ocasionan las náuseas y vómitos y la diarrea o constipación), confusión, mareos, fatiga, cefaleas y síncope. Los efectos de los glicósidos cardíacos a nivel de la retina pueden producir alteraciones visuales tales como visión borrosa, xantopsia, neuritis retrobulbar, fotofobia, flashes visuales, etc, alteraciones que son reversibles y desaparecen al discontinuar el fármaco.

La intoxicación aguda por digoxina puede producir hiperkaliemia, debido probablemente a una interferencia del fármaco con la bomba Na+-K+-APasa, con el correspondiente riesgo de bloqueo A-V y extrasístoles. Además, los pacientes que desarrollan hiperkaliemia durante los primeros estadios de la intoxicación tienen una mala prognosis.

La intoxicación crónica con digoxina puede, contrariamente, producir hipokaliemia.

 

Fármacos Inotropicos Positivos (Simpáticomiméticos)

 

Los inotrópicos mejoran la contractilidad miocárdica y tienen efectos sobre los vasos periféricos; algunos son vasodilatadores (dobutamina), otros vasoconstrictores (noradrenalina) y otros pueden mostrar ambos efectos dependiendo de la dosis (dopamina, adrenalina). Los Inotrópicos se clasifican en:

• Aminas simpaticomiméticos

• Glucósidos cardíacos

• Otros no glucósidos/no simpaticomiméticos

Entre las aminas simpaticomiméticos inotrópicas positiva existen muchas alfas y beta adrenérgicos en esta oportunidad solo hablaremos de la beta adrenérgicas entre las cuales encontramos a:

Agonistas adrenérgicos:

– Dopamina

– Dobutamina

 

Mecanismos de acción:

 

• Dopamina: es un agonista directo de los receptores D-1, D-2, b-1 y también actúa indirectamente como agonista estimulando la liberación de norepinefrina endógena.

• Dobutamina: es un agonista selectivo de los receptores b-1.

 

Efectos cardiacos:

 

La dopamina y la dobutamina actúan sobre los dos tipos de receptores adrenérgicos, el alfa y el beta. La ventaja de la dopamina sobre las aminas adrenérgicas consiste en que, además de su acción inotrópica, activa receptores específicos dopamínicos que dilatan los vasos del riñón y del mesenterio. Las dos sustancias incrementan el índice cardiaco, pero la dobutamina lo eleva en mayor proporción. En cambio, la dopamina produce un mayor incremento de la frecuencia cardiaca, de la actividad extrasistólica, del doble producto (frecuencia cardiaca por presión sistólica) y de la presión capilar pulmonar. Este último parámetro no solo no aumenta con la dobutamina, sino que, por lo contrario, se observa un acusado descenso, lo que constituye una notable ventaja de la dobutamina.

 

Farmacocinética:

 

- La dopamina se administra en infusión IV continua con un comienzo de acción de 5 minutos y una duración menor de 10 minutos con una vida media en plasma de 2 minutos. Se distribuye ampliamente pero no cruza la barrera hematoencefálica en cantidades importantes. Es metabolizada por la monoamino oxidasa y catecol-o-metil transferasa, enzimas presentes en el hígado, riñones, plasma y tracto gastrointestinal. Esto hace que la administración oral sea ineficaz. Los metabolitos metilados son conjugados con el ácido glucurónico en el hígado. Los metabolitos inactivos son después excretados por la orina.

 

- La dobutamina es administrada en infusión IV continua con dosis normalmente que oscilan de 2-10 µg/kg/min. Dosis por encima de 40µg/kg/min. Son utilizadas raramente para conseguir el efecto deseado. El inicio de la acción aparece de 1-2 minutos pero el efecto máximo puede necesitar 10 minutos. Es metabolizada rápidamente por la enzima catecol-0-metil transferasa presente en el hígado, riñones y tracto gastrointestinal y consecutivamente conjugada. Los productos conjugados y la 0-metil dobutamina son más tarde excretados por la orina. La vida media plasmática es de 2 minutos.

 

Efectos adversos:

 

- Dopamina: Los efectos  adversos comunes incluyen nauseas, vómitos, cefalea, taquicardia, arritmias e hipertensión. La extravasación local puede producir necrosis tisular y requiere tratamiento con una infusión local de fentolamina. Reacciones raras con las infusiones prologadas incluyen gangrena de los dedos

 

- Dobutamina: A pesar de su tendencia a no aumentar la frecuencia cardiaca y presión arterial, el aumento de las dosis puede aumentar la FC y la PS. Se puede asociar también con extrasistolica ventricular. En pacientes con fibrilación auricular, el aumento de la conducción A-V puede producir una respuesta ventricular rápida. Estos pacientes pueden tratarse con digital antes del tratamiento con la dobutamina para evitar esta respuesta. Algunos pacientes han respondido al tratamiento con dobutamina con una respuesta hipotensora requiriendo suspender el tratamiento. Otros efectos raros incluyen náuseas, cefalea, angina, dolor torácico no específico, palpitaciones. La infusión IV puede asociarse flebitis y ocasionalmente necrosis tisular.

 

Farmacos vasodilatadores

 

Vasodilatadores venosos 

• Nitroglicerina

 

Mecanismo de acción:

 

Similar a otros nitratos, es convertida en óxido nítrico (NO) que actúa sobre la musculatura lisa induciendo su relajación y la consiguiente vasodilatación. Por su acción vasodilatadora aumenta la capacitancia del territorio venoso y disminuye las resistencias a nivel arteriolar, provocando una disminución de la pre- y postcarga y disminución del consumo de oxígeno miocárdico. En personas sanas provoca un aumento del flujo coronario, mientras que en pacientes con isquemia miocárdica produce una redistribución del flujo hacia áreas isquémicas. Por su acción vasodilatadora mixta produce un descenso de la presión arterial.

 

Efectos cardiovasculares:

 

En la insuficiencia cardíaca congestiva/edema agudo de pulmón a dosis terapéuticas, la nitroglicerina produce una vasodilatación, fundamentalmente venosa, reduciendo las resistencias vasculares (fundamentalmente las pulmonares) y facilitando el acúmulo de sangre en el territorio venoso. Como consecuencia, disminuyen el retorno venoso, la presión venosa central, la presión de la aurícula derecha, la presión capilar pulmonar (precarga del ventrículo izquierdo), la presión y el volumen telediastólico ventricular y el gasto cardíaco. Estos efectos mejoran los signos del edema agudo de pulmón y disminuyen el volumen y la tensión de la pared ventricular, efectos ambos que conllevan una reducción de las demandas miocárdicas de oxígeno.

En los ataques de angina de pecho en que se produce un aumento del gasto cardíaco y de la demanda de oxígeno miocárdica, la nitroglicerina puede corregir la insuficiencia de la oxigenación miocárdica aumentando el aporte de oxígeno al miocardio isquémico por dilatación directa de los vasos coronarios, o disminuyendo la demanda de oxígeno al reducir el trabajo cardíaco. La nitroglicerina no aumenta el flujo coronario total en pacientes con angina típica debida a arterioesclerosis. En estos pacientes, produce una redistribución del flujo sanguíneo coronario favoreciendo las regiones de miocardio más hipóxicas. Durante la sístole, la tensión de la pared del ventrículo aumenta de forma progresiva desde el subepicardio al subendocardio, siendo la circulación coronaria mayor en el epicardio y menor en el endocardio. Este último es más vulnerable a la isquemia y más susceptible a la necrosis subsiguiente (infarto). La nitroglicerina produce una redistribución del flujo sanguíneo hacia el subendocardio isquémico por dilatación de los vasos epicárdicos y arterias colaterales.

Sobre la circulación cerebral produce  vasodilatación, aumentando la presión intracraneal y la presión del líquido cefalorraquídeo, lo que unido a la posible hipotensión, explicaría las cefaleas pulsátiles que aparecen  durante su administración. También induce una vasodilatación de los vasos retinianos, incrementando ligeramente la presión intraocular. A nivel esplénico, la vasodilatación inducida es responsable, en parte, de la hipotensión sistémica. Su efecto cerebrovascular depende probablemente de la liberación de neuropéptidos, ya que la nitroglicerina induce un ataque de cefalea en pacientes con migraña que no se explica únicamente por su efecto vasodilatador; de hecho, algunos estudios han demostrado que produce una activación sobre diversas estructuras vegetativas, nociceptivas y del sistema nervioso central.

Sobre la musculatura lisa no vascular, en general, produce una relajación de la musculatura gastrointestinal. Los músculos del tracto biliar, incluyendo los de la vesícula biliar, los conductos biliares y el esfínter de Oddi se relajan plenamente, pudiendo reducir la presión biliar en pacientes con un tubo en T e inducir la evacuación rápida del contenido biliar en el duodeno. El dolor y otros síntomas del aumento de la presión se alivian transitoriamente.

 

Farmacocinética:

 

Puede administrarse por vía oral, sublingual, tópica, transdérmica y endovenosa con buena absorción por cualquiera. El inicio de acción depende de la vía utilizada: inmediato por vía EV, de 1-2 min por vía sublingual y de 40-60 min en las preparaciones transdérmicas. La duración del efecto es superior en la forma transdérmica (18-24 h), unos 30 min en vía sublingual y pocos minutos en administración EV (dosis dependiente). Distribución amplia. Unión a proteínas plasmáticas 60 %. Metabolitos 1.3 y 1.2-glicerildinitrato menos potentes pero con vida media superior (40 min vs. 1-3 min de la molécula madre). Excreción urinaria.

 

Efectos adversos:

 

En su mayor parte son consecuencia de sus acciones vasodilatadoras, incluyen cefaleas, rubor facial, mareos o hipotensión postural. El alcohol facilita y acentúa su aparición. A altas dosis puede aparecer taquicardia refleja y elevación del tono adrenérgico compensador que anula su acción terapéutica. También se han descrito hipotensión, síncope; cianosis y metahemoglobinemia. La hipotensión y vasodilatación sostenidas pueden originar una retención hidroeléctrica, especialmente en pacientes con falla ventricular izquierda o insuficiencia venosa preexistente. Ocasionalmente aparece dermatitis de contacto tras su administración tópica. Se ha comunicado la aparición de branquicardia crónica, puede desarrollarse un fenómeno de dependencia, habiéndose descrito casos de arteriospasmo coronario tras la retirada del fármaco.

 

Vasodilatadores arteriales 

• Hidralazina

 

Su mecanismo de acción:

 

Es un vasodilatador periférico que debe sus efectos a una acción relajante sobre el músculo liso arteriolar mediante un efecto directo. Aunque se desconoce el mecanismo molecular de la hidralazina, sus efectos podrían ser similares a los nitratos orgánicos o a los del nitroprusiato. Sin embargo, a diferencia de estos, los efectos relajantes de la hidralazina son selectivos para las arteriolas.

 

Efectos cardiovasculares:

 

La respuesta autonómica a la acción de la hidralazina incrementa la frecuencia cardíaca, el gasto cardíaco y la fracción de eyección del ventrículo izquierdo, por lo que no solo no mejora la hipertrofia del ventrículo izquierdo, sino que incluso puede empeorarla. Adicionalmente, existen evidencias de que la hidralazina podría ejercer un efecto inotrópico positivo sobre el ventrículo insuficiente. Después de la administración de la hidralazina mejoran los flujos cerebrales, coronarios, viscerales y renales, y debido a un aumento de la retención de sodio y de fluidos aumenta el volumen plasmático lo que puede conducir al desarrollo de tolerancia y a una reducción de la eficacia en los tratamientos largos.

 

Farmacocinetica:

 

La hidralazina se administra por vía oral y parenteral. Aunque la absorción intestinal del fármaco es casi completa, la biodisponibilidad oral muy mucho más baja de la obtenida después de la administración parenteral a debido a una extensa metabolización de primer paso. Además, la biodisponibilidad oral depende del "status acetilador" del paciente. En efecto, la población en general se puede clasificar según su fenotipo acetilador en "acetiladores lentos" que suponen un 50% de de la población y en "acetiladores rápidos" que constituyen el 30%.

Los alimentos aumentan la absorción gastrointestinal de la hidralazina, pero también aumentan el metabolismo intravascular del fármaco, por lo que ocasionalmente, la administración de hidralazina con las comidas resulta en una menor eficacia de la prevista. Se ha recomendado que la ingesta del fármaco se lleve a cabo a una hora fija, siempre la misma, antes o después de las comida.

Los efectos hipotensores se manifiestan a los 20-30 minutos de la administración oral, a los 5-20 minutos de la administración intravenosa y a los 10-30 minutos de la administración intramuscular. La hidralazina se distribuye ampliamente por todo el organismo, mostrando una mayor afinidad hacia las paredes arteriolares. Este fármaco atraviesa la barrera placentaria y se excreta en pequeñas cantidades en la leche materna. Tanto el fármaco nativo como sus metabolitos se eliminan en la orina y las heces. La semi-vida de eliminación en pacientes normales es de 3 a 7 horas, pero aumenta en el caso de pacientes con insuficiencia renal,

 

Efectos adversos:

 

Las reacciones adversas más frecuentes después de la administración de hidralazina son cefaleas, angina pectoris, palpitaciones, taquicardia sinusal, anorexia, náusea/vómitos y diarrea. Se aconseja iniciar el tratamiento con dosis bajas, aumentando las mismas gradualmente hasta obtener una respuesta antihipertensiva satisfactoria.

 

Vasodilatadores venoarteriales

• Enalapril

 

Su mecanismo de acción:

 

Inhibidor del ECA da lugar a concentraciones reducidas de angiotensina II, que conduce a disminución de la actividad vasopresora y secreción reducida de aldosterona.

 

Efectos cardiovasculares:

 

Hipertensión: En estudios hemodinámicos en pacientes con hipertensión esencial, la reducción de la presión arterial estuvo relacionada con una reducción de la resistencia arterial periférica y un aumento del gasto cardíaco, casi sin cambios en la frecuencia cardíaca. Después de la administración de enalapril, se observa un aumento del flujo sanguíneo renal, sin que cambie la velocidad de filtración glomerular. Estos efectos son simulares en los pacientes con hipertensión renovascular

Insuficiencia cardíaca: en enfermos tratados con digital y diuréticos, el tratamiento con enalapril ocasionó una reducción de las resistencias vasculares periféricas, en la presión arterial, en la presión pulmonar, en la presión de los capilares pulmonares y en el tamaño del corazón, con un aumento del gasto cardíaco y de la tolerancia al ejercicio. La frecuencia cardíaca no se modificó y la fracción de eyección no se modificó o aumentó ligeramente. Se observó una mejora de los síntomas de la insuficiencia cardiaca de acuerdo con los criterios de la clasificación de la New York Heart Association (NYHA), así como sobre la fatiga y disnea. Los efectos beneficiosos del enalapril sobre la insuficiencia cardiaca se manifestaron desde la primera dosis y se mantuvieron durante más de un años en estudios controlados por placebo.

 

Farmacocinética:

 

Después de la administración oral del enalapril se observan unas concentraciones séricas máximas al cabo de 1 hora. A partir de los datos de la excreción urinaria, se deduce que el enalapril se absorbe en un 60% aproximadamente. La absorciòn del enalapril no es afectada por la presencia de alimento en el tracto digestivo.

Una vez absorbido, el enalapril se hidroliza a enalaprilato, el verdadero inhibidor de la ECA. Las concentraciones máximas de enalaprilaro se alcanzan unas 4 horas después de una dosis oral de enalapril.

La excreción del enalapril es sobre todo renal. Aproximadamente el 94% de la dosis administrada es recupera dela orina o las heces como enalaprilato o enalapril. En la orina se detectan enalaprilato y enalapril, sin que se hayan observado otros metabolitos diferentes

Después de una inyección IV de una dosis única, el perfil farmacocinético del enalaprilato es poliexponencial con una prolongada fase de eliminación terminal que se corresponde con la parte del fármaco que se une a la ECA. La cantidad de fármaco unida no aumenta con la dosis, lo que indica que el punto de fijación es saturable.

La semi-vida de eliminación efectiva, determinada a partir de datos cinéticos después de dosis orales múltiples es de unas 11 horas. La eliminación del enalaprilaro es sobre todo renal, recuperándose más del 90% de la dosis administrada.

La biodisponibilidad del enalapril y del enalaprilato en pacientes con insuficiencia renal es similar a la de los pacientes con función renal normal hasta llegar a una filtración glomerular £ 30 ml/min, momento en el que aumenta el tiempo para llegar a la concentración máxima del fármaco y las concentraciones de equilibrio ("steady state"). En presencia de esta insuficiencia renal, también se prolonga la semi-vida de eliminación-

El Enalaprilato es dializable a un velocidad de 62 ml/min. Los estudios en perros indican que el enalapril casi no cruza la barrera hematoencefálica y por lo tanto que el enalaprilato no entra en el cerebro.

Después de la administración del fármaco marcado con 14C, se detectó radioactividad en la leche de las ratas lactantes y en la placenta de hamsters preñadas.

 

Efectos adversos:

 

Cefalea, depresión; visión borrosa; mareos, hipotensión (incluyendo hipotensión ortostática), síncope, IAM o ACV, dolor torácico, trastornos del ritmo cardíaco, angina de pecho, taquicardia; tos, disnea; nauseas, diarrea, dolor abdominal, alteración del gusto; erupción cutánea, hipersensibilidad/edema angioneurótico (edema angioneurótico de la cara, extremidades, labios, lengua, glotis y/o laringe); astenia, fatiga; hiperpotasemia, aumentos en la creatinina sérica.

 

• Losartán

 

Su mecanismo de acción:

 

El losartan y su metabolito activo de larga duración, son antagonistas específicos y selectivos de los receptores de la angiotensina I (AT1). Mientras que los inhibidores de la enzima de conversión (ECA) bloquean la síntesis de la angiotensina II a partir de la angiotensina I, el losartan impide que la angiotensina II formada pueda interaccionar con su receptor endógeno. El metabolito activo del losartan es 10-40 veces más potente que el mismo losartan como ligando de los receptores AT1, siendo el principal responsable de los efectos farmacológicos del losartan. Una vez unidos al receptor, ni el losartan, ni su metabolito, muestran actividad agonista. el losartan y su metabolito activo de larga duración E-3174, son antagonistas específicos y selectivos de los receptores de la angiotensina I. Mientras que los inhibidores de la enzima de conversión (ECA) bloquean la síntesis de la angiotensina II a partir de la angiotensina I, el losartan impide que la angiotensina II formada pueda interaccionar con su receptor endógeno. El metabolito activo del losartan es 10-40 veces más potente que el mismo losartan como ligando de los receptores AT1, siendo el principal responsable de los efectos farmacológicos del losartan. Una vez unidos al receptor, ni el losartan, ni su metabolito, muestran actividad agonista.

 

Efectos cardiovasculares:

 

Como es sabido, la angiotensina II es la principal hormona vasoactiva del sistema renina-angiotensina, jugando un importante papel en la patofisiología del hipertensión. 

Adicionalmente, la angiotensina II estimula la secreción de aldosterona por las glándulas suprarrenales, por lo cual, al bloquear el receptor AT1, el losartan reduce las resistencias vasculares sin producir cambios significativos de la frecuencia cardíaca. El losartan tiene, además, efectos proteinúricos dosis-dependientes y un modesto efecto uricosúrico.

 

Farmacocinética:

 

Se absorbe muy bien por el tracto digestivo, pero experimenta un importante metabolismo de primer paso. Su biodisponibilidad sistémica es de aproximadamente el 35%. Aproximadamente el 14% de una dosis oral es metabolizada en el hígado al E-3174, el metabolito hidroxilado activo. En el rango de dosis de 10 a 200 mg, la farmacocinética del losartan y de su metabolito es linear, si bien la curva dosis-respuesta no lo es: a medida que aumentan las dosis, las reducciones de la presión arterial son proporcionalmente más pequeñas. Las concentraciones séricas máximas se obtienen al cabo de una hora para el losartan y de 3-4 horas para su metabolito activo, si bien la AUC del metabolito es unas 4 veces mayor. Los alimentos reducen las máximas concentraciones plasmáticas y la AUC del losartan en un 10%. Tanto el losartan como su metabolito activo se unen extensamente a las proteínas del plasma, sobre todo a la albúmina. Este fármaco no atraviesa fácilmente la barrera hematoencefálica. El losartan es metabolizado a su metabolito activo y a otros metabolitos inactivos por el citocromo P430 hepático en particular por los sistemas CYP2C9 y CYP3A4. Este metabolismo se encuentra reducido en los pacientes con insuficiencia hepática o cirrosis, pacientes en los que el aclaramiento del fármaco disminuye considerablemente, siendo necesarios reajustes en las dosis.

Aproximadamente el 35% de una dosis oral se excreta por vía renal: un 4% de la dosis se elimina como losartan sin alterar y el resto en forma de metabolitos. El 60% de la dosis se excreta en las heces. En los pacientes con insuficiencia renal (aclaramiento de creatinina < 30 ml/min) las AUCs del losartan y de su metabolito aumentan un 50%, mientras que en los pacientes bajo hemodiálisis aumentan hasta en un 100%. Ni el losartan, ni su metabolito activo son eliminados por hemodiálisis. Las semi-vidas de eliminación del losartan y de su metabolito activo son de 2 y 6 horas, respectivamente, en los pacientes sin insuficiencia renal. Los efectos máximos del losartan se observan por lo general en la primera semana de tratamiento, aunque en algunos casos son necesarias entre 3 y 6 semanas

 

Efectos adversos:

 

Danemia; mareos, vértigo; hipotensión; alteración renal, fallo renal; astenia, fatiga; hiperpotasemia, aumento de la urea sanguínea, de la creatinina y del potasio séricos; hipoglucemia.

 

 

 

Fármacos β-bloqueantes

• Carvedilol

 

Mecanismo de acción:

 

 Bloquea los receptores alfa-1 y beta, pero la intensidad relativa de estos bloqueos es diferente. carvedilol, dicha razón es de 10 a 100:1. Se cree que el antagonismo de los receptores alfa es el responsable de los efectos vasodilatadores, si bien también es posible un efecto bloqueante de los canales de calcio. El carvedilol no provoca taquicardia refleja cuando reduce la presión arterial debido a los efectos beta-bloqueantes. Además, el bloqueo alfa evita los efectos vasoconstrictores periféricos que se ocasionan con los bloqueantes beta: Otros efectos farmacológicos del carvedilol son un efecto antioxidante superior al del pindolol y propranolol, una efecto bloqueante sobre los radicales libres y un efecto anti-mitogénico. El carvedilol no altera las pruebas de tolerancia a la glucosa ni afecta de forma significativa la velocidad de filtración glomerular. Adicionalmente, el tratamiento crónico con carvedilol reduce de forma significativa el colesterol asociado a las LDL y los triglicéridos, aumentando al mismo tiempo el colesterol asociado a las HDL

Los efectos beneficiosos del carvedilol en los pacientes con insuficiencia cardíaca congestiva se deben al bloqueo de los receptores beta, contrarrestando su actividad alfa los efectos inotrópicos negativos del bloqueo beta: de esta manera, se restaura la respuesta los receptores b1 del miocardio a la estimulación simpática. En los tratamientos crónicos en estos pacientes, el carvedilol reduce de forma significativa el espesor de la pared ventricular izquierda.

 

Efectos cardiovasculares:

 

Frialdad distal de extremidades, fenómeno de raynaud y agravamiento de la claudicación intermitente previa. En comparación con los Inhibidores de la Enzima Convertidora de Angiotensina, calcioantagonistas o Antagonista de los Receptores de Angiotensina (ARA II), el atenolol no provoca cambios benéficos en la función endotelial a pesar de similares reducciones de TA55,56.Es interesante destacar  que el carvedilol, al disminuir los picos matutinos de TA, ha demostrado regresión en  la evolución de la ateroesclerosis carotídea respecto de otros B bloquiantes tradicionales

 

Farmacocinética:

 

 Se administra por vía oral. Después de una dosis oral, la biodisponibilidad global es sólo del 25 al 35% debido a un extenso metabolismo de primer paso. El enantiómero S(-) muestra una biodisponibilidad del 15% frente a la del 35% del enantiómero R(+). La biodisponibilidad del racémico es significativamente mayor en los pacientes con enfermedades hepáticas. Las concentraciones plasmáticas máximas y los primeros efectos antihipertensivos se alcanzan a las 1-2 horas y son proporcionales a las dosis. El carvedilol no se acumula después de dosis repetidas. En comparación con el labetalol, el carvedilol muestra una mayor duración de la acción (> 15 horas).

El carvedilol se distribuye extensamente en todos los tejidos, incluyendo la leche humana. Se une en un 98% a las proteínas del plasma, en particular el enantiómero R(+). En los hematíes, la concentración de carvedilol alcanza el 69%.

El carvedilol se metaboliza por oxidación del anillo aromático y glucuronación mediante los efectos de la enzima del citocromo P450 CYP2D6, produciéndose tres metabolitos con una débil actividad alfa y beta-bloqueante, aunque uno de ellos, el 4'-hidroxifenilcarvedilol es una 13 veces más potente que el carvedilol como beta-bloqueante. Aproximadamente el 60% de los metabolitos son excretados en la bilis y eliminados en las heces, mientras que el 16% se excreta en la orina. Sólo el 2% de la dosis administrada se elimina en la orina como carvedilol sin alterar. La semi-vida de eliminación oscila entre 7-11 horas para el S(-)-carvedilol y 5-9 horas para el enantiómero R(+).

Los pacientes con insuficiencia hepática muestran unos niveles de carvedilol significativamente más elevados (entre 4 y 7 veces) que los pacientes con e hígado normal, por lo que las dosis deben ser ajustadas. En los pacientes con insuficiencia renal también pueden observarse niveles más altos de carvedilol aunque no son necesarios reajustes en la dosis.

El carvedilol no es eliminado por hemodiálisis

 

Efectos adversos:

 

La mayoría de las reacciones adversas del carvedilol son debidas a sus efectos farmacológicos. Aproximadamente el 7% de los pacientes deben ser retirados de esta medicación debido a reacciones adversas tales como vértigo, cefaleas, broncoespasmo, fatiga o reacciones dermatológicas. La hipotensión ortostática es poco frecuente aunque en algunos casos puede ir acompañada de mareos o síncope.

Otras reacciones adversas frecuentes (> 1%) son la diarrea, somnolencia, insomnio, dolor abdominal, bradicardia sinusal, edema periférico, rinitis, disnea, faringitis, trombocitopenia, hipertrigliceridemia y dolor de espalda

Entre las reacciones adversas que se manifiestan en el 0.1 al 1% de los pacientes, se encuentran el bloqueo AV, extrasístoles, hipertensión, hipotensión, palpitaciones, isquemia periférica, síncope, ataxia. hiperestesia, parestesia, bilirrubinemia, constipación, flatulencia, elevación de las enzimas hepáticas, náuseas y vómitos. astenia, prurito, rash eritematoso, rash maculopapular, calambres en la piernas, asma, tos, visión anormal, tinnitus, sofocos, malestar, mialgia, tos, disminución de la líbido, impotencia, albuminuria, aumento de la frecuencia urinaria, diaforesis, xerostomía, hipercolesterolemia, hiperglucemia, hiperuricemia y leucopenia.

 

 

Fármacos diuréticos

• Hidroclorotiazida

 

Mecanismo de acción: 

 

Los diuréticos tiazídicos aumentan la excreción de sodio, cloruros y agua, inhibiendo el transporte iónico del sodio a través del epitelio tubular renal. El mecanismo principal responsable de la diuresis es la inhibición de la reabsorción del cloro en la porción distal del túbulo. No se sabe con exactitud como el transporte del cloro es inhibido. Las tiazidas aumentan igualmente la excreción de potasio y de bicarbonato y reducen la eliminación de calcio y de ácido úrico. La hipopotasemia e hipocloremia inducidas por las tiazidas pueden ocasionar una ligera alcalosis metabólica, aunque la eficacia diurética no es afectada por el equilibrio ácido-base del paciente. La hidroclorotiazida no es un antagonista de la aldosterona y sus efectos son independientes de una inhibición de la anhidrasa carbónica. Se desconoce el mecanismo antihipertensivo de la hidroclorotiazida. Usualmente, este fármaco no afecta la presión arterial cuando esta es normal. La presión sanguínea podría ser, en principio, reducida debido a una reducción del volumen plasmático y de los fluídos extracelulares, lo que a su vez, ocasionaría una reducción del gasto cardíaco. Cuando el gasto cardíaco retorna a la normalidad, y los volúmenes de plasma y fluídos extracelulares son ligeramente menores, las resistencias periféricas se encuentran reducidas y en consecuencia, la presión arterial también. Los diuréticos tiazídicos también disminuyen la filtración glomerular, perdiendo parte de su eficacia en los enfermos con disfunción renal.

Los cambios en el volumen plasmático inducen una elevación de la actividad de la renina en el plasma, aumentando la secreción de aldosterona, lo que contribuye a la pérdida de potasio que produce el tratamiento diurético con tiazidas. En general, los diuréticos empeoran la tolerancia a la glucosa y ejercen efectos negativos sobre el perfil lipídico.

 

Efectos cardiovaculares:

 

 Palpitaciones, efectos ortostáticos, angina de pecho, arritmias (fibrilación auricular, bradicardia sinusal, taquicardia, taquicardia ventricular, fibrilación ventricular), accidente cerebrovascular, hipotensión, infarto de miocardio, bloqueo AV de segundo grado (losartán), hipotensión ortostática (hidroclorotiazida).

 

Farmacocinética: 

 

la hidroclorotiazida se administra por vía oral. El comienzo de la acción diurética se observa a las dos horas, siendo los efectos máximos a las 4 horas, manteniéndose después 6-8 horas más. La absorción intestinal de la hidroclorotiazida depende de la formulación y de la dosis, pero por regla general suele ser del 50-60%. El fármaco cruza la barrera placentaria pero no la barrera hematoencefálica. La hidroclorotiazida no se metaboliza siendo eliminada como tal en la orina. La semi-vida de eliminación es de 2.5 horas en los pacientes con la función renal normal, pero puede aumentar hasta 12-20 horas en pacientes con insuficiencia renal grave.

 

Efectos adveros:

 

Debe vigilarse el balance electrolítico en los pacientes tratados con hidroclorotioazida y los pacientes deberán contactar inmediatamente con el médico si experimentan algún síntoma de desequilibrio del mismo (fatiga, lasitud, confusión mental, mareos, calambres musculares, taquicardia, parestesia, sed, anorexia, nausea o vómitos) debido a que este fármaco puede producir serias hipotensiones y arritmias. La hipokaliemia es uno de los efectos adversos más comunes de las tiazidas. Este efecto debe ser tenido en cuenta, sobre todo en pacientes bajo tratamiento con glucósidos cardíacos, dado que la hipokaliemia aumenta el riesgo de una toxicidad cardíaca. El hiperaldosteronismo secundario a una cirrosis o nefrosis puede predisponer a una hipokaliemia, igual que una baja ingesta de potasio o la administración de fármacos que deplecionan el potasio (p.ej. la amfotericina B). Los pacientes tratados con hidroclorotiazida pueden necesitar un suplemento de potasio para prevenir una hipokaliemia o acidosis metabólica.

Los afectos adversos gastointestinales de la hidroclorotiazida incluyen anorexia, irritación gástrica, náuseas y vómitos, calambres abdominales, diarrea, constipación, sialoadenitis y pancreatitis. Durante un tratamiento con hidroclorotiazida puede producirse una alcalosis hipoclorémica siendo esta más probable en pacientes con vómitos, diarrea o sudoración excesiva u otras condiciones en las que se pierde excesivo potasio. También puede producirse hiponatremia, pero esta suele ser por regla general poco importante y asintomática. La discontinuación del tratamiento, la restricción de fluídos o la administración de suplementos de potasio o magnesio, rápidamente normalizan los niveles séricos de sodio. Los ancianos son más propensos a desarrollar un hiponatremia, por lo que se deben tomar precauciones.

Se han comunicado casos de azoemia y de nefritis intersticial en pacientes tratados con hidroclorotiazida, en particular en pacientes con una enfermedad renal pre-existente.

La hidroclorotiazida puede producir glucosuria e hiperglucemia en los diabéticos, posiblemente debido a una depleción de potasio. Se recomienda monitorizar los niveles de glucosa en sangre o en orina en estos pacientes.

La hidroclorotiazida interfiere en la secreción tubular proximal de ácido úrico reduciendo su eliminación y agravando la hiperuricemia en los enfermos con gota. Aunque sólo se producen ataques de gota en el 20% de los pacientes con hiperuricemia, la administración de hidroclorotiazida puede desencadenar ataques de gota en estos pacientes.

Se pueden producir hipotensión e hipotensión ortostática durante un tratamiento con hidroclorotiazida, hipotensiòn que es exacerbada por el consumo de alcohol o por la administración concomitante de antihipertensivos o narcóticos.

Se ha asociado el uso de la hidroclorotiazida a la ictericia colestásica, debiéndose tomar precauciones si se administra este fármaco a niños con ictericia, debido a que aumenta el riesgo de una hiperbilirrubidemia.

Se han comunicado algunos efectos adversos sobre el sistema nervioso central, incluyendo cefaleas, parestesias, mareos, vértigo y xantopsía. Las reacciones adversas hematológicas son muy raras, aunque se han descrito agranulocitosis, anemia aplásica, pancitopenia, leucopenia y trombocitopenia. Tampoco son frecuentes las reacciones adversas dermatológicas, aunque se han descrito casos de púrpura, fotosensibilidad, alopecia, rash, urticaria, eritema multiforme (incluyendo el síndrome de Stevens-Johnson), dermatitis exfoliativa y poliarteritis nudosa.

En raras ocasiones se ha reportado anemia aplásica y solo cuando el carvedilol ha sido administrado asociado a otras medicaciones. El carvedilol puede enmascarar los síntomas de la hipoglucemia y, adicionalmente, puede potenciar los efectos de la insulina produciendo hipoglucemia. Esta reacción adversa puede ocasionar en los pacientes con insuficiencia cardíaca, un empeoramiento de su condición

Se ha descrito daño hepático reversible en algunos pacientes tratados con carvedilol, caracterizado por ictericia, coloración de la orina, anorexia persistente, prurito, reblandecimiento del cuadrante superior derecho y síntomas inexplicables parecidos a la gripe. Se recomienda que se lleven a cabo pruebas de laboratorio para determinar la función hepática, discontinuando el carvedilol hasta que se recuperen los valores normales.

 

• Furosemida

 

Mecanismo de acción:

 

El mecanismo de acción de la furosemida no es bien conocido. La furosemida no se une a los grupos sulhidrilo de las proteínas renales como hace el ácido etacrínico, sino que parece ejercer su efecto diurético inhibiendo la resorción del sodio y del cloro en la porción ascendiente del asa de Henle. Estos efectos aumentan la excreción renal de sodio, cloruros y agua, resultando una notable diuresis. Adicionalmente, la furosemida aumenta la excreción de potasio, hidrógeno, calcio, magnesio, bicarbonato, amonio y fosfatos. In vitro, la furosemida inhibe la anhidrasa carbónica pudiendo ser este efecto el responsable de la eliminación del bicarbonato

 

Efectos cardiovasculares:

 

En pacientes con insuficiencia cardíaca, la furosemida reduce la precarga por vasodilatación venosa, a través de un mecanismo que va mediado por prostaglandinas.

 

Farmacocinética:

 

La furosemida se administra por vía oral y parenteral. La absorción oral de este fármaco es bastante errática y es afectada por la comida, si bien esta no altera la respuesta diurética. La diuresis se inicia a los 30-60 minutos después de la administración oral y a los 5 minutos después de la administración intravenosa. El fármaco se une extensamente a las proteínas del plasma (95%), atraviesa la barrera placentaria y se excreta en la leche materna. La furosemida experimenta un mínimo metabolismo en el hígado eliminándose en su mayor parte en la orina. Aproximadamente el 20% de la dosis se excreta en las heces, si bien este porcentaje puede aumentar hasta el 98% en los pacientes con insuficiencia renal. La semi-vida plasmática es de 0.5 a 1 hora aunque aumenta significativamente en los neonatos y en los pacientes con insuficiencias renal o hepática en los que se deben reducir las dosis

 

Efectos secundarios:

 

La necesidad de orinar frecuentemente puede durar hasta 6 horas después de haber tomado una dosis, los síntomas que delatan alguna alteración son:

calambres musculares debilidad mareos confusión sed malestar estomacal vómitos visión borrosa cefalea (dolor de cabeza) agitación estreñimiento (constipación)

 

• Espironolactona

 

Mecanismo de acción:

 

La espironolactona inhibe los efectos de la aldosterona sobre los túbulos renales distales. A diferencia del triamterene y de la amilorida, la espironolactona ejerce sus efectos sólo en presencia de la aldosterona, siendo sus efectos más pronunciados en casos de hiperaldosteronismo. El antagonismo a la aldosterona estimula la secreción de sodio, cloro y agua y reduce la secreción de potasio. La espironolactona no altera los mecanismos de transporte renal ni la actividad de la anhidrasa carbónica. La espironolactona tiene una modesta actividad antihipertensiva cuyo mecanismo se desconoce.

 

Efectos cardiovasculares:

 

Se ultiliza para tratar insuficiencias cardíacas y se ha demostrado que tomar este medicamento disminuye riesgos de mortalidad en ese ámbito. El mecanismo de esta acción se logra por la inhibición de la aldosterona, la cual causa fibrosis en el miocardio, retención de sodio y disfunción vascular.

 

Farmacocinética:

 

Aproximadamente el 70-90% de la dosis de espironolactona es absorbida por el tracto digestivo después de una administración oral. El alimento puede aumentar la absorción del fármaco. El comienzo de la diuresis es gradual, alcanzándose el máximo a los 3 días. Después de dosis múltiples el efecto se mantiene durante 2 o 3 días. La semivida plasmática de la espironolactona es de 1.2 a 3 horas después de una dosis única. La espironolactona es extensamente metabolizada en el hígado a metabolitos que también tienen propiedades diuréticas. El metabolito más importante, la canrenona, es tan activo o más que la propia espironolactona. Los metabolitos de la espironolactona pueden cruzar la placenta y la canrenona es excretada en la leche materna. Tanto la espironolactona como sus metabolitos se unen extensamente a las proteínas del plasma (> 90%). El fármaco sin metabolizar (< 10%) y los metabolitos se eliminan a través de la orina. Una pequeña parte se elimina por excreción biliar. La semivida de eliminación de la canrenona es de 10 a 35 horas.

 

Efectos adversos:

 

Al administrar este medicamento y presentar contraindicación, encontramos los suficientes síntomas: vómitos diarrea dolor de estómago o retortijones sequedad en la boca sed mareos inestabilidad dolor de cabeza agrandamiento o dolor de los senos en hombres o mujeres irregularidad de los periodos menstruales sangrado vaginal en mujeres posmenopáusicas ('después del cambio de vida', el fin de los periodos menstruales) dificultad para lograr y mantener una erección engrosamiento de la voz mayor crecimiento de vello en partes del cuerpo somnolencia cansancio intranquilidad

 

¿Los fármacos utilizados en el tratamiento de la Insuficiencia Cardiaca, pueden utilizarse como fármacos para el tratamiento de la Hipertensión arterial? ¿Cuáles y qué efecto producen en la presión arterial?

 

El Hidroclorotiacida, Furosemida y el Espironolactona tienen relación con la presión arterial.
Generalmente, el primer medicamento de elección en la HTA es un diurético. Aumenta la eliminación de orina y sal del organismo, lo que sirve para bajar la TA, tanto por el líquido perdido como porque así disminuye la resistencia al flujo sanguíneo de los vasos del organismo.