Fármacos Hipoglicemiantes
Insulina:
La insulina regular rDNA es una insulina producida por una cepa de Escherichia coli que ha sido alterada genéticamente para producir la insulina humana. La insulina regular está constituida por cristales de insulina-zinc disueltos en un fluido para inyección y es idéntica en todo a la insulina humana, sin ninguna modificación estructural ni añadidos para modificar su acción. La insulina regular tiene un efecto rápido y una acción relativamente corta (4 a 12 horas).
Mecanismo de acción: la insulina regular es idéntica a la insulina humana en cuanto a su cinética de unión al receptor de la insulina. La actividad principal de las insulinas, es la regulación del metabolismo de la glucosa. La insulina y sus análogos reducen los niveles de glucemia mediante la estimulación de la captación periférica de glucosa, especialmente por parte del músculo esquelético y del tejido adiposo, y la inhibición de la producción hepática de glucosa. Además, la insulina inhibe la lipolisis en el adipocito, inhibe la proteolisis y estimula la síntesis de proteínas.
Vías de administración:
-Administración intravenosa (se utiliza tan solo a nivel hospitalario, generalmente por infusión en soluciones de suero glucosado, en casos de graves hiperglucemias, coma hiperosmolar, cetoacidosis, etc)
-Administración intramuscular (cuando es necesaria una acción más rápida o cuando no es posible la administración)
-Administración subcutánea
Efectos metabólicos:
El efecto más visible de la insulina es la reducción de la glicemia, pero su influencia real es promover el almacenamiento de las fuentes energéticas y su correspondiente utilización en las células específicas. En el hígado estimula la síntesis de glucógeno e inhibe la gluconeogénesis.
Efectos Adversos:
Hipoglucemia: es la reacción adversa más frecuente de la insulina, que de acuerdo a su gravedad se manifiesta clínicamente por signos neuroglucopénicos (sudación, hambre, parestesias, palpitaciones, temblor, ansiedad, confusión, desvanecimiento, visión borrosa) en caso de hipoglucemias leves a moderadas, o por crisis convulsivas y coma en caso de hipoglucemias severas.
Alergia a la insulina: es consecuencia de respuestas inmunológicas a contaminantes menores de las preparaciones de insulina, a agregados de insulina, a insulina desnaturalizada o a sustancias que se añaden a su formulación como protamina, zinc, fenol u otros. Suele ser bastante rara, pero potencialmente peligrosa. Se caracteriza por producir rash con prurito en todo el cuerpo, disnea, pulso rápido, reducción de la presión arterial y sudoración. También se han descrito reacciones localizadas y mialgias generalizadas debidas al preservativo (cresol) utilizado en la formulación
Al igual que con cualquier terapia insulínica, se puede producir una lipodistrofia en el punto de inyección que retrase la absorción local de la insulina. La rotación continua del punto de inyección dentro de una misma área de inyección puede ser útil para reducir o evitar estas reacciones.
Se han descrito reacciones en el punto de inyección que incluyen enrojecimiento, dolor, prurito, urticaria, tumefacción o inflamación. La mayor parte de las reacciones leves a la insulina, en el punto de inyección, se resuelven habitualmente en unos días o en pocas semanas.
Un cambio importante en el control de la glucemia puede provocar un trastorno visual temporal debido a la alteración temporal de la concentración de glucosa en los líquidos corporales y, por lo tanto, en el índice de refracción de los cristalinos.
Aunque el control de la glucemia reduce el riesgo de progresión de la retinopatía diabética, un tratamiento excesivamente intenso con insulina, con una abrupta mejoría en el control de la glucemia, puede dar lugar a un deterioro temporal de la retinopatía diabética. En pacientes con retinopatía proliferativa, especialmente si no se ha tratado con láser, los episodios hipoglucémicos graves pueden ocasionar amaurosis transitoria.
Sobredosis: puede producirse hipoglucemia como resultado de un exceso de insulina en relación con la ingesta de hidratos de carbono, con la práctica de ejercicios o con ambas. Es necesario en estos casos ajustes en los tres parámetros: dosis de insulina, dieta y ejercicio. En el caso de episodios de hipoglucemia graves con coma, convulsiones o alteraciones neurológicas se debe proceder a la inyección de glucagón subcutáneo/intramuscular o a la administración intravenosa de glucosa.
Biguanidas: Metformina
La metformina es un fármaco antidiabético utilizado en los diabéticos de tipo 2 para reducir los niveles elevados de glucosa post-prandial.
Mecanismo de acción: aunque el mecanismo de acción de la metformina no está completamente determinado, se cree que su principal efecto en la diabetes de tipo 2 es la disminución de la gluconeogenesis hepática. Además, la metformina mejora la utilización de la glucosa en músculo esquelético y en tejido adiposo aumentando el transporte de la glucosa en la membrana celular. Esto puede ser debido a una mejor fijación de la insulina a sus receptores ya que la metformina no es eficaz en los diabéticos en lo que no existe una cierta secreción residual de insulina. La disminución de la absorción intestinal de la glucosa sólo ha sido observada en animales.
A diferencia de las sulfonilureas, la metformina prácticamente no ocasiona hipoglucemias ya que no modifica sensiblemente las concentraciones de insulina. Esta propiedad de no aumentar los niveles de insulina es importante en el tratamiento de los diabéticos obesos con diabetes no insulino-dependiente.
La metformina origina una disminución del 10-20% en la oxidación de los ácidos grasos y un ligero aumento en la oxidación de la glucosa. A diferencia de la fenformina (la primera biguanina introducida en la clínica) la metformina no inhibe la oxidación mitocondrial de lactato a menos que las concentraciones plasmáticas sean excesivas (por ejemplo en pacientes con insuficiencia renal) y/o haya hipoxia
Desde el punto de vista clínico, la metformina reduce la hiperglucemia en ayunas y post-prandial. La disminución de la glucosa en ayunas es del 25-30%. A diferencia de las sulfonilureas, la metformina raras veces produce hipoglucemia. Tampoco ocasiona un aumento de peso y, de hecho, puede causar una modesta pérdida de peso debido a un efecto anoréxico inducido por el fármaco. La metformina también reduce las LDLs plasmáticas reduciendo ligeramente los triglicéridos y el colesterol. Los pacientes tratados con metformina muestran una mejora signiifcativa de la HbA1c y una mejora del perfil lipoproteico, en especial si éste se encontraba inicialmente alterado.
Vías de administración:
-Administración oral.
Efectos metabólicos: estimula la activación de una proteína quinasa dependiente de AMP. Ésto ocurre por una foforilación de la enzima y por la modulación alostérica positiva del 5'-AMP.
Efectos Adversos:
La metformina es bien tolerada en general. Se han descrito algunos casos de intolerancia digestiva: (náuseas, vómitos, diarrea) durante los primeros días de tratamiento, de carácter leve y que no han exigido la interrupción de la medicación.
Estos efectos secundarios suelen desaparecer tomando la medicación durante o después de las comidas.
En un meta-analisis de los efectos de la metformina sobre la incidencia de cáncer, realizado en 1.535.000 pacientes, se observó que este fármaco reduce la incidencia del cáncer en general y del cáncer de ovario, hígado, páncreas, mama y cánder colorectal de forma significativa.
Sulfonilurias: Glibenclamida
Mecanismo de acción: la acción hipoglicemiante de la gliburida se debe a la estimulación de las células de los islotes pancreáticos lo que ocasiona un aumento de la secreción de insulina. Las sulfonilureas se unen a los receptores de los canales potásicos ATP-dependientes, reduciendo el paso del potasio y produciendo la despolarización de la membrana. Esta despolarización estimula la entrada de calcio a través de los canales de calcio voltaje-dependientes aumentando las concentraciones de calcio intracelulares, lo que induce, a su vez la secreción y/o exocitosis de la insulina. Para que el fármaco sea efectivo se requiere que exista un número mínimo de células b viables, lo que no ocurre en el caso de la diabetes de tipo 1 o en casos severos de diabetes de tipo 2.
La prolongada administración de gliburida también ocasiona efectos extrapancreáticos que contribuyen a su actividad hipoglicemiante, como son la reducción de la producción de glucosa hepática o la mejora de la sensibilidad a la insulina en los tejidos periféricos, esta última debido a un aumento en el número de receptores insulínicos o a la unión más eficiente de la insulina con su receptor. La importancia relativa de estos efectos extrapancreáticos varía de un paciente a otro.
La gliburida exhibe un ligero efecto diurético pero sin afectar las concentraciones de ácido úrico.
Vías de administración:
Oral
Efectos metabólicos:
Estimula la secreción de insulina por parte de las células β de los islotes del páncreas mediante un mecanismo aún no definido, además disminuye la producción basal de la glucosa hepática e incremento en la acción periférica de la insulina a nivel del postreceptor. Al parecer aumenta la sensibilidad a la insulina de los tejidos extrapancreáticos Disminuye la glucogenólisis y la gluconeogénesis hepática. Se produce una disminución de la glicemia sólo en aquellos pacientes capaces de sintetizar insulina y es inefectiva en ausencia de funcionamiento de las células β.
Efectos adversos:
La capacidad de muchos fármacos antidiabéticos orales, incluyendo la gliburida de reducir eficazmente la glucosa en sangre disminuye con el tiempo. Este proceso se denomina fracaso secundario. No se conoce con exactitud el mecanismo de este proceso, pero puede ser debido a la progresión de la enfermedad o a una disminución de la respuesta al fármaco. El fracaso secundario, que sobreviene por producirse taquifilaxia, ni debe ser confundida con el fracaso primario que tiene lugar cuando el fármaco no consigue reducir adecuadamente la glucosa en sangre cuando es administrado por primera vez al paciente.
Las sulfonilureas son fármacos bien tolerados por regla general. Las reacciones adversas a la gliburida son usualmente pasajeras y relacionadas con la dosis. Las más frecuentes son las gastrointestinales como la nausea, vómito y pirosis que se observa en el 1.8% de los pacientes. Estos síntomas suelen ceder al reducir las dosis
Raras veces han sido descritos episodios de colestasis con ictericia. Si esto ocurre, el fármaco debe ser discontinuado.
Las reacciones alérgicas descritas incluyen rash maculopapular, urticaria, prurito y eritema. Estas reacciones suelen ser por regla general ligeras, pero si persisten o se agravan, se debe discontinuar el tratamiento. Se han observado ocasionalmente con las sulfonilureas porfiria cutánea y fotosensibilización, pero estas reacciones no han aparecido con la gliburida. Otras reacciones alérgicas más raras incluyen leucopenia, trombocitopenia, pancitopenia, agranulocitosis, anemia aplástica y hemolisis, que puede ocasisonar una anemia hemolítica. Estos efectos son ligeros y suelen desaparecer al retirar la medicación
Durante el tratamiento con gliburida puede aparecer hipoglucemia que puede ser severa, y se manifiesta por palpitaciones, fatiga, sudoración, hipotermia, debilidad muscular, temor, visión borrosa, confusión mental y pérdida de conciencia. La hipoglucemia puede ser los resultados de una dosis excesiva y requiere una revaluación inmediata con reajuste de las dosis de gliburida y de la dieta. Como la gliburida atraviesa la barrera placentaria, pueden presentarse hipoglucemias severas en neonatos que en ocasiones han requerido la infusión de suero glucosado durante varios días
En algunos pacientes tratados con sulfonilureas, se ha producido hiponatremia y el síndrome de una inadecuada secreción de la hormina antidiurética, lo que se manifiesta por los síntomas de una diúresis osmótica (confusión mental, nausea, anorexia, mareos, disminución del sodio, aumento de la osmolalidad urinaria). Aunque se ha observado algún caso de hiponatremia en pacientes tratados con gliburida, en todos los casos existían otras variables por lo que es dudosa la participación del fármaco en esta reacción.
Como ocurre con otras sulfonilureas, se han descrito casos de visión borrosa con la gliburide. Esto puede ser debido a los cambios en las concentraciones de glucosa en la sangre y/o humor acuoso.
